Urodzony w 1895 r. działacz Bundu, żydowskiej partii socjalistycznej, członek jej Komitetu Centralnego, związkowiec, ceniony mówca i świetny organizator. W 1927 r. wybrany radnym warszawskiej Rady Miejskiej, w 1936 r. przeniósł się do Łodzi. I tam został szybko zyskał sobie szacunek i popularność wśród społeczności żydowskiej, dzięki czemu został wybrany do tamtejszej Rady.
Gdy wybuchła wojna, powrócił do Warszawy, gdzie brał udział w organizowaniu obrony miasta. Był jednym z reprezentantów Żydów wśród zakładników, których Niemcy pojmali, by zagwarantować sobie spokój mieszkańców stolicy, gdy po jej upadku nazistowskie wojska defilowały przed Adolfem Hitlerem w Alejach Ujazdowskich.
Podziemny komitet Bundu wydelegował Zygielbojma jako przedstawiciela Żydów z okupowanej Polski i przerzucił na Zachód, by szukał dla nich pomocy. Po niebezpiecznej podróży przez Niemcy Zygielbojm dotarł do Brukseli, gdzie wystąpił na konferencji europejskich partii socjaldemokratycznych. Jego szczegółowe wyliczenie okrucieństw wobec Żydów wywołało olbrzymie wrażenie. Jedna z gazet pisała: "Europejczycy zobaczyli nowy świat, którego dotąd nie znali... Zygielbojm jako pierwszy ukazał światu rzeczywistość tej wojny".
Nastepnie przez pewien czas szukał poparcia dla polskich Żydów w Ameryce, a od 1942 r. był członkiem londyńskiej Rady Narodowej RP, pełniącej funkcje polskiego parlamentu na wychodźstwie. Nie ustawał w wezwaniach, by polski rząd przekonał aliantów do działań, które zatrzymałyby Zagładę. Naciskał urzędników i dyplomatów, apelował do związkowców i mediów. Koordynował pracę siatki korespondentów w okupowanym kraju, a raporty, które pisał na podstawie ich doniesień, przesyłał prezydentowi Rooseveltowi i innym przywódcom sprzymierzonych. Występował w radiu BBC. Chciał, by alianci z samolotów rozrzucali nad Rzeszą ulotki, informujące o zbrodniach i przestrzegające Niemców przed konsekwencjami.
19 kwietnia 1943 wybuchło powstanie w getcie warszawskim. Trzy tygodnie później Zygielbojm, świadomy klęski swoich działań, popełnił samobójstwo. Na biurku zostawił zaadresowany do polskich władz emigracyjnych list, w którym napisał m.in.:
- Odpowiedzialność za wymordowanie żydowskiej populacji w Polsce w pierwszej mierze spada na sprawców, ale pośrednio obciąża również całą ludzkość, bowiem jak dotąd ludy i rządy aliantów nie podjęły żadnych konkretnych działań, by powstrzymać tę zbrodnię.
Nie mogę milczeć. Nie mogę żyć, podczas gdy eksterminowani są pozostali w Polsce Żydzi, których jestem reprezentantem. Moi towarzysze w warszawskim getcie zginęli z bronią w ręku w swej ostatniej, heroicznej walce. Nie było moim przeznaczeniem zginąć jak oni, wraz z nimi. Ale przynależę do nich i ich masowych grobów.
Poprzez swą śmierć chcę w najmocniejszy możliwy sposób zaprotestować przeciwko bierności, z którą świat przygląda się eksterminacji Żydów, przyzwalając na nią. Wiem jak mało jest dziś warte ludzkie życie, ale w swoim życiu nie mogłem nic zrobić, może moja śmierć pomoże przełamać obojętność tych, którzy mają obecnie ostatnią szanse uratować żyjących jeszcze polskich Żydów od pewnego unicestwienia.
W 50. rocznicę jego śmierci z inicjatywy członków i przyjaciół Grupy Żydowskich Socjalistów i Bundu powstał Komitet Pamięci Szmula Zygielbojma. Trzy lata później w obecności ambasadora RP w Wielkiej Brytanii odsłonięto w Londynie upamiętniającą Zygielbojma tablicę. Co roku w maju okolicznościowe spotkanie organizuje przy niej Komitet Pamięci.